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Gliome

Allgemeines und Hintergründe

Das Gehirngewebe ist aus zwei Zelltypen aufgebaut, einerseits aus den Nervenzellen und andererseits aus der großen Gruppe der Gliazellen, die unter anderem Astrozyten, Oligodendrozyten oder Ependymzellen beinhaltet. Während die Nervenzellen für die Verarbeitung und Weiterleitung von Informationen zuständig sind, haben die Gliazellen verschiedenste helfende Aufgaben. Sie wirken als Stützzellen, beteiligen sich an der Blut-Hirn-Schranke und tragen zu Stoffwechselprozessen bei.

Kommt es zu Fehlern bei der Zellteilung, können Gliazellen entarten und Tumore entstehen. Diese werden dann als Gliome bezeichnet und machen mit über 40% den größten Anteil aller Neubildungen des zentralen Nervensystems aus. Je nach individueller Ursprungszelle kann man die Art des Tumors weiter als z.B. als Astrozytom, Oligodendrogliom oder Ependymom definieren. 

Einteilung

Gliome werden basierend auf der Zellzusammensetzung sowie dem Wachstumsverhalten histologisch klassifiziert. Zu den niedriggradigen Gliomen zählen das pilozytische Astrozytom (WHO Grad I), welches  sehr langsam wächst, klar begrenzt ist und quasi nur im Kindesalter auftritt, sowie das diffuse Astrozytom (WHO Grad II) und das Oligodendrogliom (Grad II). Die höhergradigen Gliome, d.h. das anaplastische Astrozytom (WHO Grad III) und das Glioblastom (WHO IV) definieren sich durch aggressives, infiltratives Wachstum. 2016 wurden die WHO Kriterien aktualisiert und um die Kriterien der molekulargenetischen Veränderungen erweitert, da diese eine zunehmend wichtige Rolle in Bezug auf Diagnostik und Prognose darstellen. 

Klinisch relevante genetische Marker sind: 

- Das MGMT (Methylguanin- Methyltransferase (MGMT) Gen. Eine Methylierung des MGMT Promotor Gens ist ein prognostischer Marker für das Ansprechen auf alkylierende Chemotherapeutika. 

- Das Isozytratdehydrogenase (IDH) Molekül. Die IDH Gen Mutation (eine Punktmutation in Kodon 132 für IDH1 und in Kodon 172 für IDH2) ist sowohl ein diagnostischer als auch ein prognostischer Marker. Die IDH Mutation findet sich vor allem in Grad II oder III Gliomen und in ca. 90 % der sekundären, d.h. aus Astrozytomen hervorgegangenen, Glioblastome. Eine IDH 1Mutation ist prognostisch positiv für Patienten mit einem anaplastischen Gliom oder einem Glioblastom.

- Die 1p/19q Deletion ist ein diagnostischer Marker zur Differenzierung zwischen Astrozytomen und Oligodendrogliomen sowie ein positiv prognostischer Marker für Patienten mit oligodendroglialen Tumoren.

 Symptome

Gliome können sich auf zwei verschiedenen Wegen symptomatisch bemerkbar machen. Zum einen erhöht sich durch den Tumor der Druck im Inneren des Schädels und in der Folge können klassische Hirndrucksymptome auftreten: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit und Bewusstseinseintrübung.
Zum anderen kann die spezielle Lokalisation des Tumors zu einem funktionellen Ausfall von Strukturen führen, in deren Bereich das Gliom wächst: Zu nennen sind Lähmungen, Sprachstörungen, Sehstörungen, Wesensveränderungen. Aber auch epileptische Anfälle sind keine seltenes Phänomen im Zusammenhang mit Gliomen.

 Diagnostik 

Die Magnetresonanztomographie (MRT, Magnetic resonace imaging, MRI) mit all ihren technischen Facetten liefert die genaueste Information bei der Diagnostik von hirneigegen Tumoren. Insbesondere bei Läsionen in der Nähe von funktionell wichtigen Hirnarealen ist die Durchführung einer funktionellen MRT Bildgebung hilfreich (task-activation MRI) um eine Operation  oder eine Strahlentherapie besser planen zu können. Wichtige Faserbahnen in der Tiefe des Gehirns können mit Diffusion Tensor Imaging kernspintomographisch zwei- und dreidimensional dargestellt werden. 

Die Positronen Emissions Tomographie (PET) mit Aminosäuren Tracern (FET-PET) misst die Stoffwechselaktivität von Tumorgewebe im Vergleich zum umliegenden Gehirngewebe. Dies ist besonders wertvoll zur erweiterten Abklärung und Differenzialdiagnostik von langsam wachsenden und diffusen Gliomen und bei rezidivierenden Prozessen. Die Visualisierung einer Tumorzone mit übersteigerter Aktivität (HOT-Spot) kann drei-dimensional mit dem MRI fusioniert werden und dadurch wird es z.B. möglich bei diffusen Tumoren in eloquenten Hirnarealen das Operieren auf die aggressivsten Tumorareale masszuschneidern. 

Die Operation

Die möglichst vollständige mikrochirurgische Resektion unter Erhalt der verschiedenen neurologischen und kognitiven Funktionen des Gehirns ist die erste und wichtigste Therapie eines Glioms. 

Im Falle von gutartigen WHO Grad I Gliomen kann bei vollständiger Tumorentfernung eine Heilung erzielt werden. 

Bei malignen Gliomen, d.h. beim anaplastischen Astrozytom (WHO Grad III) und beim Glioblastom  (WHO Grad IV) besteht seit ca. 15 Jahren in der Fachwelt Einigkeit, dass der mit Abstand wichtigste Faktor zur Verlängerung der  Überlebenszeit die vollständige Resektion des im MRI Kontrastmittel anreichernden Tumoranteils ist. Dies kann entscheidend durch die Technik der Fluoreszenz-gestützen Resektion verbessert werden, welche es ermöglicht Tumorgewebe während der Operation selektiv darzustellen. Kombiniert wird diese Operationstechnik in der Regel mit 3D Navigation, elektrophysiologischem Monitoring und in vielen Fällen wird im Wachzustand operiert. 

Auch bei niedrig-gradigen Gliomen (WHO Grad II) belegen zahlreiche Studien, dass die Prognose in Bezug auf das progressionsfreie Intervall und das Gesamtüberleben entscheidend durch möglichst vollständige Resektion beeinflusst wird. WHO II Gliome nehmen in der Regel kein MRI Kontrastmittel auf und sie zeigen keine Tumorfluoreszenz. Sie demaskieren sich aber durch eine Veränderung der Signalintensität im T2 bzw. FLAIR Bild. Ziel der mikrochirurgischen Resektion ist es, diese Tumoranteile navigationsgestützt und unter Einsatz von elektrophysiologischem Monitoring, intra-operativen MRI und ggf. im Rahmen einer Wachoperation möglichst komplett zu entfernen. 

Intraoperatives Monitoring und Operation im Wachzustand

Gliome haben keine klare Grenze zum gesunden Gehirn, d.h. es besteht eine Übergangszone in der Tumorgewebe mit noch funktionell aktivem Gehirngewebe gemischt vorliegt. Mehrere Sudien haben gezeigt, dass nach einer Resektion des sichtbaren Gliomgewebes (unterstützt durch Fluoreszenz, Navigation und intra-operativer Bildgebung) ca. 80% der Rezidive in unmittelbarer Nähe zur Resektionshöhle auftreten. Bei der Operation eines Glioms sollte es daher das Ziel sein diese Übergangszone mit zu entfernen, d.h. möglichst so weit zu gehen bis das funktionelle Limit erreicht wird. Dieses Vorgehen ist nur möglich, wenn die neurologischen Funktionen des Patienten während der Operation detailliert kontrolliert werden. Durch intraoperatives elektrophysiologisches Monitoring ist es möglich auch in funktionell sehr aktiven Hirnregionen zu operieren (Sprache, Bewegung, Sehen). Dabei werden elektrische Reize über die sichtbare Resektionsgrenze in das Gehirn gesendet um dadurch wichtige Faserbahnen frühzeitig zu erkennen und zu schonen. Zum anderen können diese Bahnen durch kontinuierlich Signale (MEP, SSEP) überwacht werden. Bei vielen diffus wachsenden Tumoren ist schliesslich auch eine Operation im Wachzustand notwendig um möglichst radikal - aber unter Erhaltung der neurologischen Funktionen - operieren zu können. Das elektrophysiologische Monitoring, mit  direkter kortikaler und subkortikaler Stimulation, wird dann im Wachzustand durchgeführt und liefert noch präzisere Informationen als beim narkotisierten Patienten.

Für Operationstechnik im Wachzustand ist ein spezialisiertes Team aus Neurologen, Neuropsychologen und Anästhesisten notwendig um eine Testung der neurologischen Funktionen in  tumornahen Regionen effizient und sicher durchführen zu können.

 Strahlentherapie und Chemotherapie

Nach einer Operation wird die weitere Therapie individuell interdisziplinär in einem Tumor-Board ausgearbeitet. Es hat sich gezeigt, dass in vielen Fällen die Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie wirksam ist. Typischerweise wird dabei die Operationshöhle mit einem umgebenden Sicherheitssaum bestrahlt. Bei der Chemotherapie wird häufig das Medikament Temozolomid eingesetzt, je nach Tumor kommen auch andere Chemotherapeutika wie CCNU, Procarbazin, Lomustin und Vincristin zum Einsatz. 

GBM - Gliolan Fluoreszenz
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